文献综述子宫腺肌病(Adenomyosis, AM)的定义为在某些因素作用下具有周期性生长的子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层生长,并多呈增殖期弥漫性生长,偶尔见到局部区域有分泌期改变,同时伴有周围平滑肌纤维带粗厚和微小的囊腔,虽是一种激素依赖性良性病变,但具有增生、浸袭性生长、无明显界限及易复发等恶性生物学行为。最初AM是由Frank命名的,多伴有经量过多、经期延长、逐渐加重的进行性痛经、失血性贫血、不孕、性交痛等临床症状为特征。流行病学调查AM发病率较高,且有逐渐上升,发病年龄逐渐下降趋势,已成为妇科常见病,进行性加重的临床症状严重影响工作和生活质量。近年来,不少学者对本病的发生发展机制进行研究,总结出了许多相关因素。辟如子宫基底内膜向下生长和内陷、机械损伤、甾体激素作用、凋亡、免疫因素、氧化反应、遗传因素、异位病灶血管形成等,其中大多数学者公认的引起 AM 的首要因素是子宫基底内膜腺体内陷浸润、向下生长、迁移播散。子宫内膜细胞若要侵入子宫肌层,其初始步骤为细胞之间以及细胞间质之间联系降低而发生离散,此过程考虑为黏附分子表达减少、功能降低或丧失,增加了细胞之间和细胞与间质的分开离散机会。就近年来大量有关研究,提示黏附分子在恶性肿瘤细胞的浸润、转移过程中扮演着极其重要角色,也与子宫腺肌病的发生发展关系密切,成为近年来研究的热点。关于细胞黏附特性的研究多集中在恶性肿瘤的浸润转移机理方面,并也证了肿瘤细胞之间、细胞与周围基质间黏附力的改变,也就是黏附分子(cell adhesion molecules,CAM)的变化,在促进肿瘤细胞侵袭、迁移、播散中发挥着重要作用[1]。起始是某种原因改变了细胞黏附特性,即细胞间黏附分子表达下调、缺失或功能障碍,改变了肿瘤细胞之间的黏附力和细胞与细胞外基质(extracellular matrixc, ECM)以及间质之间的结合力。涉及到肿瘤细胞的转移的CAM数量多达数十个,依据化学分子式结构及功能特点分类,包括为以下:钙黏蛋白(cadherins)家族、整联蛋白(integrins)家族、免疫球蛋白(immunoglobulin)超家族、选择素(selectin)家族、CD44分子等五大类。所有这些黏附分子都是有细胞产生、且存在于细胞膜表面或细胞质中的跨膜蛋白,大部分为糖蛋白,少量为糖脂。其作用除介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间的黏附作用外,还参与细胞的识别、活化、增殖、分化、凋亡、旁分泌信号转导和细胞的伸展变形与迁移,同时与肿瘤转移,炎症反应,血液凝固,免疫反应,伤口愈合等密切相关。现将黏附分子在子宫腺肌病就细胞间黏附、调节作用,引起内膜腺体向子宫肌层侵入性生长机制的分子生物学研究概况综述如下:一、钙黏素家族(一)E-cadherin的基本特性及生物学功能钙黏素家族是一类钙依赖性跨膜糖蛋白,主要作用是介导同种细胞互相黏附结合,至今已鉴定出30余种,主要分为3大类:①上皮型钙黏素(E-cadherin):表达于人和动物上皮细胞及着床前的胚胎细胞;②胎盘型钙黏素(P-cadherin):存在于鼠的滋养层细胞及人类极少数上皮细胞;③神经型钙黏素(N-cadherin):分布于神经系统(大小脑、神经节)及心肺。E-cadherin是目前研究得最多最重要的黏附分子之一。E-cadherin有两种存在形式:组织型和可溶型。前者可在一定环境下经蛋白水解酶水解成后者。在人类,E-cadherin基因定位于16q21.1,包括15个内含子和16个外显子,其分子量为120kD。于1995年由Berx[2]首先克隆,它由N-端的胞外区、高度疏水的跨膜区和高度保守细胞内区3部分构成的。在胞外区,有5个重复的氨基酸序列称为“细胞外功能区”(extracellular cadherin,EC)。细胞膜上的E-cadherin分子通过它们的EC1相互结合将邻近接触的细胞黏连在一起。胞内区与连环蛋白(catenin)结合,形成E-cadherin/catenin复合体,后者与肌动蛋白肌丝细胞骨架结合,就稳稳的将E-cadherin 固定在细胞膜上[3]。E-cadherin主要功能不仅仅是介导同种细胞间和细胞与基质之间的黏附作用,还参与维持组织结构形态、保持细胞极性和完整性,对细胞分化调节也起着重要作用[4]。E-cadherin表达情况是在转录水平上的调控,上调和下调是由于其转录速度和转录调控的改变引起的[5],它表达受损的机制包括基因组的突变、转录水平降低、蛋白前体的异常细胞内加工修饰。越来越多的研究表明,E-cadherin的表达异常与恶性肿瘤细胞发生侵袭和转移生长有关,也是子宫内膜癌、胆管癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤的重要特征[6]。肿瘤的侵袭转移能力、组织分化程度及患者生存时间与E-cadherin 表达情况密切相关。当E-cadherin 的功能障碍、表达下调或完全缺失时,细胞间的黏附作用力就会下降, 进而增加细胞移动性、改变细胞和组织形态,减弱甚至丧失细胞接触性抑制的生物学作用。除了作为黏附分子、维持细胞完整性及极性、组织结构形态外,E-cadherin还可以在调控细胞凋亡发挥作用。E-cadherin对细胞的调控是通过调节E-cadherin/catenin复合体中的β-catenin的结合或游离实现细胞信号传导至细胞核调节下游靶基因(如MYC,cyclin D,MMPs)决定细胞命运作用[7] ,所以E-cadherin发挥正常功能,离不开catenin相互作用[8]。(二)E-cadherin在子宫腺肌病的表达E-cadherin 的表达下调、功能障碍或完全缺失时,尽管还有其他黏附分子存在,但是仍可使细胞间的黏附作用力下降,易于分散脱落,引起细胞向周围组织侵袭、转移[9]。大量实验证明在正常子宫内膜中E-cadherin表达主要分布在腺上皮细胞的细胞膜,以两细胞接触的侧面内膜为主。E-cadherin表达是否随月经周期变化还存在争议,Shan K等[10]认为,E-cadherin在增生期和分泌期内膜的表达无差异。而中国香港Li等[11]认为E-cadherin在增生期内膜的表达明显低于分泌期。学者张丽等用免疫组化技术进一步证实,正常子宫内膜腺上皮进入分泌期表达呈现先增强后减弱的趋势,但总高于增殖期。Gorbacheva等[12]应用免疫组化技术方法研究发现, E-cadherin在腺肌病异位内膜、在位内膜、正常内膜的表达呈明显减少趋势,并且他们之间差异有统计学意义。国内华金莲[13]也采用同样方法研究38例AM患者,结果显示:腺肌病患者的异位内膜增殖期与分泌期E-cadherin表达均显著高于在位内膜增殖期与分泌期表达评分,并且异位内膜和在位内膜各期表达均高于对照组子宫内膜,与前者基本一致。但是Chen YJ等[14]研究发现与上述相反的表达:E-cadherin在子宫腺肌病异位内膜、在位内膜组表达显著低于对照组,并且异位内膜组中的表达显著低于在位内膜组。提示E-cadherin的异常表达与AM的发生发展有关。E-cadherin的表达下降,内膜腺上皮细胞间连接散松, 容易脱落迁移,是异位内膜弥漫性、广泛性存在肌层的原因。引起不同研究者的结果差异可能是多方面的,比如,E-cadherin表达正常,但没有正常的功能;β-catenin功能异常[15];使用的抗体不同;具体实验步骤不同;样本量少。二、整合素家族(一)整合素的基本结构和生物学功能整合素又名整联蛋白,是细胞黏附分子的一类。整联蛋白家族是由α和β两种亚单位组成的一组异二聚体跨膜糖蛋白。二聚体是由非共价二硫键结合形成,至今已发现25种α亚单位和11种β亚单位,α亚单位分子量约120~185kD,胞外区比胞内区长,含钙离子结合区和功能区,胞内区较短。β亚单位分子量约90~1lOkD,胞外域比胞内区短,含有半胱氨酸残基的重复序列,胞内域较长。不同的亚单位结合形成约30种α/β配对的跨膜整联蛋白分子。整合素α亚基的胞外段识别ECM的RGD序列(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸,Arg-Gly-Asp),介导细胞与细胞、ECM之间的黏附,而β亚基的胞内段羧基末端通过α-辅肌动蛋白、纽蛋白和踝蛋白与细胞骨架相连。也就是说整合素在ECM与细胞起到桥梁作用,构成跨膜复合体。这个复合体既有机械性的黏连作用又有双向转导细胞内外信号的作用。也就是说整联蛋白的功能包括调节细胞之间、细胞与ECM的结合及信号转导,从而调节细胞的增殖、分化、延伸、转移、侵袭、组织结构的维持等生物学行为。(二)整合素与子宫腺肌病的关系整合素在多种细胞及间质广泛存在,同种整合素可在多种细胞存在,同种细胞常常有多种整合素存在,同时也受到限制和抑制的[16]。所以整合素的作用机制复杂,还有待进一步研究。在肿瘤方面研究较多,比如Hecht JL等[17]研究发现整合素与在子宫内膜癌发生转移关系密切。Zasheva D等[18]发现整合素子宫内膜异位过程中担当重要角色。有多种整合素存在正常子宫内膜,且随时间和空间变化,增生期与分泌期内膜表达的α/β配对亚单位及强弱不同。说明其表达受雌孕激素影响。Xiao Y[19]与冯丽[20]研究都认为:整合素β3在正常子宫内膜增殖期、分泌期均有表达,且增殖期低于分泌期。整合素β3在异位灶内膜和在位内膜明显低于正常内膜表达,且异位内膜低于在位内膜。整合素β3表达的下降可能使得细胞之间、细胞与基底膜的黏附作用降低,致细胞离散引起子宫内膜播散侵入子宫肌层。在异位内膜也有少量的整合素β3表达,可能异位内膜与周围组织发生黏附而生长。而徐莉[21] 和KawaharaR[22]研究发现显示Intβ1在腺肌症组表达明显高于对照组,也说明子宫腺肌病发生与Intβ1关系密切,异位内膜组织有较强的黏附及侵袭生长力,在其与子宫肌层接触后黏附并在肌层生长。为了脱离原位而迁移,细胞要靠细胞之间的相互作用和细胞与基质间的作用。当细胞与基质间的黏附力大于细胞间的黏附力或瞬间黏附力不平衡时,细胞才发生运动延伸等。三、选择素家族(一)选择素的基本结构和生物学功能选择素家族是一类重要的异亲性细胞黏附分子,依赖于Ca2+能与特异糖基识别并结合。选择素的生物学作用是通过其对应的配体结合而发挥的。该家族包括三个结构类似的分子,即E-选择素、L-选择素、P-选择素,均为跨膜蛋白,可分为胞外区、跨膜区、胞浆区。三种选择素的胞外区均有三个结构类似的基团构成,所以有较高的同源性。其配体结合部位是外侧氨基依赖钙离子的外源凝集结构域;维持分子构型是表皮生长因子样结构域(epidermal growth factor-like domain)承担的;选择素分子大小是补体结合蛋白重复序列决定。所有选择素分子的胞浆区和跨膜区的同源性比较低。在内皮细胞上一般是E-选择素表达,且常常是在内皮细胞受到炎性刺激后才表达(比如TNF-α、IL-1或细菌酯多糖等)。当内皮细胞受到凝血酶、细胞因子、补体碎片和组胺等激活以后,P-选择素能在血小板和内皮细胞上快速表达,主要原因是P-选择素因子在血小板和内皮细胞的Weibel-Palade体和α-颗粒内已预先存储,所以其能快速移向细胞表面。L-选择素在NK细胞、单核细胞、大部分T、B细胞和淋巴细胞上表达,也在子宫内膜上有表达,影响受精卵着床[23]。(二)选择素与子宫腺肌病的关系目前大量研究都发现,各种肿瘤的血行转移与E-选择素有关。可以作为评价预后、复发的一个指标。由肿瘤细胞释放的组胺、TNF-α、IL-1等,使内皮细胞E-选择素激活表达,继而再与肿瘤细胞表面配体(如sLex、sLea)或相关结构相互结合,这样就完成了肿瘤细胞识别和黏附内皮细胞的过程。但也有人认为上述过程是通过血小板或白细胞刺激内皮细胞表达E-选择素,并与sLea、sLex结合从而完成的。肝癌病例中E-选择素阳性率显著高于正常肝组织,并且与病理分期正相关,说明E-选择素与肝癌转移密切相关[24]。E-选择素在乳腺癌、结肠癌癌巢周围小静脉内皮细胞上有表达,并且随着与癌巢距离的减小而增强[25]。Czvgier M[26]研究L-选择素在妇科肿瘤患者血浆中的低表达。Odagiri K等[27]在对人子宫内膜异位灶及内膜移位的小鼠模型的实验发现L-选择素与内膜异位密切相关。目前还没有报道子宫腺肌病与选择素有关。因此还需要进一步研究。四、免疫球蛋白超家族(一)免疫球蛋白基本结构和生物学功能免疫球蛋白超家族是细胞表面黏附分子数最丰富的,目前已发现的有70余种分子。这类黏附分子共同点是:它们发挥作用不依赖钙离子调节;都有Ig样结构域,但数量不一样,少者一个,多者数个,所以结构变化大。根据其分布可分为两类:一类是神经细胞黏附分子(N-CAM),这类分子主要在神经细胞表达,其它多种细胞表面也存在。N-CAM通过嗜同效应而起黏附和功能调节作用[28],这一点与Cadherin相似,但作用力弱;另一类如血管内细胞间黏附分子(ICAMs)能与血细胞表面的integrin通过嗜异相互作用。炎症因子也能刺激其表达上调。(二)免疫球蛋白超家族子宫腺肌病的关系因免疫球蛋白超家族成员多,且其结构复杂差异大,所以研究也相对较少。仅限于在肿瘤转移相关的成员,如ICAM-1、ICAM-2、DCC、MCAM等。肿瘤细胞膜上的ICAM-1能与白细胞表面的整合蛋白分子(如αLβ2、αMβ2)结合,即肿瘤细胞和白细胞黏连在一起,增强细胞转移浸润作用。DCC则在多数肿瘤中表达下调,细胞-细胞和细胞-基质之间黏附作用降低,有利于细胞离散转移。在乳腺癌[29]、结肠癌[30]的研究中ICAM-1在癌细胞中随着临床分期增高而增高,在有淋巴结转移组中的阳性表达率都高于无转移组,表明ICAM-1表达上调有利于癌细胞的转移。而在子宫腺肌病[31]研究中:ICAM-1在正常内膜表达强度明显高于在位内膜和异位内膜,并且在位和异位内膜的表达强度比较,差异均有统计学意义,说明ICAM-1在内膜表达下调有利于细胞的离散及转移。子宫腺肌病虽为良性病变但具有类似恶性肿瘤的生物学行为,但ICAM-1的表达却相反,分析原因可能是由于ICAM-1因子在某些炎症因子作用下表达上调。转移能力强的癌细胞ICAM-1因子表达高的原因可能是由于癌组织表达的ICAM-1增强促进了转移,也可能是由转移的癌组织本身受其它因素刺激而同时引起ICAM-1表达上调,这需要我们做进一步考证。五、CD44分子家族(一)CD44基本结构和生物学功能CD44是一种分布广泛多功能的细胞跨膜糖蛋白,被研究的较深入,基因位于11号染色体短臂,外显子约有20个,且高度保守。按照外显子不同转录方式分为两大类:一类是组成型外显子(C);二类是变异型拼接外显子(V)。两类各含10个外显子。将这两类外显子的CD44转录子称为CD44S和CD44V。前者可与组织间隙中静脉内皮细胞膜上透明质酸连接,与淋巴细胞运动有关。后者主要与ECM中的胶原蛋白、透明质酸、层黏连蛋白等结合,介导细胞和基质的黏附,并参与调控细胞的分化生长和迁移转移等多种生理与病理过程。(二)CD44与子宫腺肌病的关系已知CD44V有V1~V9共9种,主要表达于上皮源性肿瘤细胞上。其表达上调可改变细胞黏附分子的生物学功能,能使肿瘤细胞拥有运动的能力,上调MMP-9的表达降解细胞基质,提高转移的机会。已有研究表明,CD44V6与乳腺癌[32]、肺癌[33]、脑胶质细胞瘤[34]等多种肿瘤的侵袭和转移密切相关[35~36],并影响预后[37]。主要原因是CD44V6参与了肿瘤细胞伪足的形成,导致细胞的游动性和形态变化,近而形成异位病灶[38]。AM异位内膜和在位内膜均高于对照组CD44V6的表达强度 [39]。异位腺上皮细胞CD44V6上调更易于破坏细胞外基质, 增加了异位内膜的游走性,且浸润性生长,在异位处种植,形成异位灶呈弥漫性播散于肌层。CD44V6在AM在位内膜高表达使细胞-基质的黏附力提高,突破基底膜浸润更容易。异位的细胞不能被免疫系统攻击原因是CD44V6阳性异位内膜细胞获得淋巴细胞的“伪装”,在生长过程中能成功的避开免疫系统的识别,通过外渗进入平滑肌层组织形成转移灶。CD44V6异常表达如何促进浸润尚有许多细节不清晰,且争议较多,有待进一步的研究。最近还发现CD44分子的作用是与多种因子、多种信号途径调节有关。如细胞因子IL28和TNF可以调节CD44变异体的表达情况,使细胞具转移和进攻性[40] 。六、展望AM的发病机制仍然是困扰妇科研究工作者的一大难题。随着对黏附分子作用在肿瘤浸润转移方面的深入研究,又因AM具有肿瘤的某些生物学特性,人们认为黏附分子在AM的发生、发展过程中发挥了一定作用,当然我们也不能因这一因素的改变而涵盖AM的许多细胞因子和生长因子、化学趋化因子、基因突变等机制。我们有理由相信涉及子宫内膜侵入平滑肌的众多黏附分子及其通路研究领域将会有助于阐明AM的发病机制,可以提供适宜有效的治疗靶标。黏附分子及其通路的认识在AM的研究有了一定进展,尽管难以用少数细胞黏附分子水平的变化解析子宫内膜浸入肌层、复发的全过程,但我们可以从这些变化中得到一些信息。通过检测细胞黏附分子在AM中的表达情况,对判断浸入肌层程度及评估患者预后有一定意义。这些黏附分子在AM发生发展中的协同与拮抗作用还有尚待深入研究。寻找敏感、特异性的细胞黏附分子作为AM的分子标记物,进行优化组合,制定科学贴近临床的指标,及时对发病某环节进行干预,是当前AM防治的努力方向和重要任务。参考文献<!--[if !supportLists]-->1 <!--[endif]-->Martin TA, Mason MD, Jiang WG. Tight junctions in cancer metastasis. Front Biosci, 2011, 16:898-936.<!--[if !supportLists]-->2 <!--[endif]-->Berx G, Staes K, Hengel J, et al. Cloning and characterization of human invasion suppressoion gene E-cadherin (CDHI). Genomics, 1995, 26:281.<!--[if !supportLists]-->3 <!--[endif]-->Brooks SA, Lomax-Browne HJ, Carter TM, et al. Molecular interactions in cancer cell metastasis. Acta histochemica, 2010, 112(1):3-25.<!--[if !supportLists]-->4 <!--[endif]-->Wheelock MH, Jolmson KR. Cadherins as modulators of cellular Phenotype. Annu Rev Cell Dev Biol, 2003, 19:207-235.<!--[if !supportLists]-->5 <!--[endif]-->Leone A, Mchrid W, Weston A, et al. Somatic allelic detetion of nrn23 in human cancer. Cancer Res, 1991, 51:2490-2501.<!--[if !supportLists]-->6 <!--[endif]-->Reinhold WC, Reimers MA, Lorenzi P, et al. Multifactorial regulation of E-cadherin expression: an integrative study. Mol Cancer Ther, 2010, 9(1):1-16.<!--[if !supportLists]-->7 <!--[endif]-->Cavallarro U, Christofori G. Multitasking in tumor Progression: signaling functions of cell adhesion molecules. Ann NY Acadsci, 2004, 10(14):58-66.<!--[if !supportLists]-->8 <!--[endif]-->Singh M, Darcy KM, Brady WE. Cadherins, catenins and cell cycle regulators: impact on survival in a Gynecologic Oncology Group phase II endometrial cancer trial. Gynecol Oncol, 2011, 123(2):320-328.<!--[if !supportLists]-->9 <!--[endif]-->Buda A, Pignatelli M. E-cadherin and the cytoskeletal network in colorectal cancer development and metastasis. Cell Commun Adhes, 2011, 18(6):133-143.<!--[if !supportLists]-->10 <!--[endif]-->Shan K, Wei M, Na W, et al. Association of three single nucleotide polymorphisms of the E-cadherin gene with endometriosis in a Chinese population. Reproduction, 2007, 134(2):373-378.<!--[if !supportLists]-->11 <!--[endif]-->Li HW, Cheung AN, Tsao SW, et al. Expression of E-ead and Beta-Catenin in trophoblastic tissue in normal and Pathological Pregnaneies. Int J Gynecol pathol, 2003, 22(1):63-70.<!--[if !supportLists]-->12 <!--[endif]-->Gorbacheva IuV, Romadanova IuA, Solomakhina MA, et al. The specific features of the expression of E-cadherin and beta-catenin in adenomyosis. Arkh Patol, 2008, 70(5):12-6.<!--[if !supportLists]-->13 <!--[endif]-->华金莲,王秀伟. 子宫腺肌病患者在位及异位内膜中E-cadherin的表达及意义. 山东医药,2008, 48(18):69-70.<!--[if !supportLists]-->14 <!--[endif]-->Chen YJ, Li HY, Huang CH, et al. Oestrogen-induced epithelial-mesenchymal transition of endometrial epithelial cells contributes to the development of adenomyosis. J Pathol, 2010, 222(3):261-270.<!--[if !supportLists]-->15 <!--[endif]-->Van RF, Berx G. The cell-cell adhesion molecule E-cadherin. Cell Mol Life Sci, 2008, 65(23):3756-3788.<!--[if !supportLists]-->16 <!--[endif]-->Lahlou H, Muller WJ. β1-integrins signaling and mammary tumor progression in transgenic mouse models: implications for human breast cancer. Breast Cancer Res, 2011, 13(6):229.<!--[if !supportLists]-->17 <!--[endif]-->Hecht JL, Dolinski BM, Gardner HA. Overexpression of the alphavbeta6 integrin in endometrial cancer. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2008, 16(6):543-547.<!--[if !supportLists]-->18 <!--[endif]-->Zasheva D, Dimitrov R, Stamenova M. Endometriosis and the role of the integrins in the pathogenesis of the endometriosis. Akush Ginekol (Sofiia), 2007, 46(5):37-48.<!--[if !supportLists]-->19 <!--[endif]-->Xao Y, Yang L, Sun X, et al. Expression of integrin beta3 and osteopontin in endometrium of patients with adenomyosis. Zhong Hua Fu Chan KE Za Zhi, 2009, 44(5):354-358.<!--[if !supportLists]-->20 <!--[endif]-->冯丽,李莉. 整合素β3与生存素在子宫腺肌病中的表达及意义.中国妇产科临床杂志,2008,9(5):379-381.<!--[if !supportLists]-->21 <!--[endif]-->徐莉, 王福君, 李丹, 等. Integrinβ1、MMP-2在子宫腺肌病和低度恶性子宫内膜癌中的表达. 中国妇幼保健, 2010, 25(9):1260-1261.<!--[if !supportLists]-->22 <!--[endif]-->Kawahara R, Matsuda M, Mori T. Increase in the number of integrin beta1 immunoreactivemonocyte lineage cells in experimentally induced adenomyosis in mice. Life Sci, 2003, 73(7):907-16.<!--[if !supportLists]-->23 <!--[endif]-->Margarit L, Gonzalez D, Lewis PD, et al. L-selectin ligands in human endometrium: comparison of fertile and infertile subjects. Hum Reprod, 2009, 24(11):2767-2777.<!--[if !supportLists]-->24 <!--[endif]-->Qian SK, Chen D, Li Y. Effects of E-selectin and their ligands on the adhesive metastasis of hepatocellular carcinoma. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi, 2010, 18(6):440-4.<!--[if !supportLists]-->25 <!--[endif]-->Matsuura N, Narita T, Mitsuoka C. Increased concentration of soluble E-selectin in the sera of breast cancer patients. Anti Cancer Res, 2003, 17(2):1367-1374.<!--[if !supportLists]-->26 <!--[endif]-->Czygier M, awicki S, Gacuta S, et al. The plasma level of sL-selectin, myeloperoxidase (MPO) and granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) in gynecological cancer patients. Przegl Le, 2010, 67(3):184-186.<!--[if !supportLists]-->27 <!--[endif]-->Odagiri K, Konno R, Fujiwara H, et al. Immunohistochemical study of osteopontin and L-selectin in a rat endometriosis model and in human endometriosis. Fertil Steril, 2007, 88(4 Suppl):1207-1211.<!--[if !supportLists]-->28 <!--[endif]-->Rakha EA, Abd EI, Pinder SE, et al. E-cadherin expression in invasive non-lobular carcinoma of the breastand its prognostic significance. Histopathology, 2005, 46(6): 685-693.<!--[if !supportLists]-->29 <!--[endif]-->Schrder C, Witzel I, Mller V, et al. Prognostic value of intercellular adhesion molecule -1 expression in breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 2011, 137(8):1193-201.<!--[if !supportLists]-->30 <!--[endif]-->Dymicka-Piekarska V, Kemona H. Does colorectal cancer clinical advancement affect adhesion molecules (sP-selectin, sE-selectin and ICAM-1) concentration? Thromb Res, 2009, 124(1):80-83.<!--[if !supportLists]-->31 <!--[endif]-->胡亚敏,郑红兵. VEGF-C和ICAM-1在子宫腺肌病中的表达及意义. 华中科技大学学报(医学版), 2009, 38(2):217.<!--[if !supportLists]-->32 <!--[endif]-->Yu P, Zhou L, Ke W, et al. Clinical significance of pAKT and CD44v6 overexpression with breast cancer. J Cancer Res Clin Oncol, 2010, 136(8):1283-1292.<!--[if !supportLists]-->33 <!--[endif]-->Afify AM, Tate S, Durbin-Johnson B, et al. Expression of CD44s and CD44v6 in lung cancer and their correlation with prognostic factors. Int J Biol Markers, 2011, 26(1):50-7.<!--[if !supportLists]-->34 <!--[endif]-->Jiwa M, Demir H, Gupta S, et al. CD44v6 regulates growth of brain tumor stem cells partially through the AKT-mediated pathway. Plos One , 2011, 6(9):e24217.<!--[if !supportLists]-->35 <!--[endif]-->Kuncova J, Urban M, Mandys V. Expression of CD44s and CD44v6 in transitional cell carcinomas of the urinary bladder:comparison with tumour grade, proliferative activity and p53 immunoreactivity of tumour cells. APMIS, 2007, 115(11):1194-1205.<!--[if !supportLists]-->36 <!--[endif]-->Yang GH, Fan JF, Xu Y, et al. Osteopontin combined with CD44, anovelprognostic biomarker forpatientswith hepatocellular carcinoma undergoing curative resection. Oncologist, 2008, 13(11):1155-1165.<!--[if !supportLists]-->37 <!--[endif]-->Gao Y, Liu Z, Gao F, et al. High density of peritumoral lymphatic vessels is a potential prognostic marker of endometrial carcinoma: a clinical immunohistochemical method study. BMC Cancer, 2010, 10: 131.<!--[if !supportLists]-->38 <!--[endif]-->Jung T, Gross W, Zller M. CD44v6 coordinates tumor matrix-triggered motility and apoptosis resistance. J Biol Chem, 2011, 286(18):15862-74.<!--[if !supportLists]-->39 <!--[endif]-->李雯, 杜洪, 梁颜笑, 等. CD44v6及Ki-67在子宫腺肌病中的表达及意义. 中国误诊学杂志, 2008, 8(15):3534-3536.<!--[if !supportLists]-->40 <!--[endif]-->Barshishat M, Ariel A, Cahalon L, et al. TNF alpha and IL28 egulate the expression and function of CD44 variant proteins in human coloncarcinoma cells. Clin Exp Metastasis, 2002, 19(4):327-337.
摘要:目的 探讨腹腔镜输卵管妊娠两种开窗取胚术式术后生殖状态。方法 选择 2012年7月至2013年12月梁山县人民医院妇科以“异位妊娠”收入院187例(误诊7例,保守治疗31例,开腹手术65例)行腹腔镜手术患者84例,其中输卵管开窗取胚手术治疗的56例,其中 26例采用水压分离孕囊方式为研究组,30例采用传统的吸引器抽吸钳夹孕囊为对照组,对两组术中出血量、术后半年再次妊娠等指标进行分析。结果 两组水平比较差异有统计学意义。结论 腹腔镜输卵管妊娠保守手术水压分离孕囊方案优于传统的吸引器抽吸或钳夹手术。关键词 输卵管妊娠;腹腔镜;垂体后叶素;水压分离。异位妊娠是指受精卵在子宫体腔以外着床,是妇科常见的急腹症,其中以输卵管妊娠最多见,约占95% [1]。近年来随着医学知识的普及,早期的就诊患者增加,HCG定量测定和阴道超声的应用,大多数异位妊娠的患者能在未破裂前得到诊断,对保留输卵管功能的要求迫切,这就对医生提出了更高的要求,目前腹腔镜因其创伤小、恢复快,已成为首选的手术方式,对于有生育要求的患者,腹腔镜下输卵管切开取胚术逐渐成为首选术式,但腹腔镜手术时反复电凝对输卵管的破坏给输卵管修复带来不利影响,针对这种问题梁山县人民医院妇科,腹腔镜下输卵管妊娠开窗水压分离取胚治疗取得良好效果,现总结如下。质料与方法1. 一般质料:选择 2012年7月至2013年12月梁山县人民医院妇科以“异位妊娠”收入院187例(误诊7例,保守治疗31例,开腹手术65例)行腹腔镜手术患者84例,其中输卵管开窗取胚手术治疗的56例(均为输卵管壶腹部或峡部),其中 26例采用水压分离孕囊方式为研究组,30例采用传统的吸引器抽吸钳夹孕囊为对照组。患者年龄最小21岁,最大37岁,平均年龄(26±4.5)岁,停经天数35-56天,阴道不规则流血3—21天,轻微腹痛39例,无腹痛17例,术前血HCG大于3000mIU/ML、孕酮小于20ng/ml,阴道超声查见附件区包块大于3cm。病例不包括输卵管妊娠破裂及腹腔内出血超过500ml, 两组患者的年龄、孕产次、停经天数、包块大小、HCG平均值,差异均无统计学意义(P> 0.05)。2. 方法:研究组:26例输卵管开窗采用水压分离孕囊方式取胚术,对照组:30例采用传统输卵管开窗的吸引器抽吸钳夹孕囊。腹腔镜手术步骤如下:常规置腔镜器械。具体处理:所有患者均给予垂体后叶素(6U稀释于20ml生理盐水)5ml注射于患侧输卵管系膜后,单极电钩纵形切开输卵管壁最凸出处长约1.5cm。①钳夹、挤压及吸引器反复抽吸清除管内的凝血块和胚胎组织,待异位灶被清除后,双极钳电凝出血点,生理盐水冲洗降温,降低热损伤。②无损伤抓钳提起输卵管壁切口,用冲洗管置入输卵管管腔内壁,设生理盐水袋压力为120mmHg,利用水压喷冲至绒毛及血块与管壁分离,并在水流的带动下,使绒毛及血块自切口完整排出,及时取出绒毛防止遗留种植腹腔。3.观察指标:记录手术时间、出血量、在门诊随诊血HCG直至正常时间、术后2个月检查输卵管通畅情况、门诊随访患者6-12个月统计宫内妊娠率、重复性异位妊娠发生率和不孕率。4.统计学处理:采用SPSS13.0统计软件进行统计学分析,采用X2或t检验,P<0.05为差异有统计学意义。 结 果1.术中比较:手术时间及出血量比较:研究组(22.12±2.03)min,(5.23±1.72)ml,对照组(31.52±2.83)min,(15.84±3.65)ml,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。2.术后随访两组术前HCG值及术后降至正常时间比较:研究组(4517.21±2134.95)mIU/ml,(21.47±4.72)d,对照组(4398±2401.67)min,出血量(20.84±4.65)ml,差异无统计学意义(P>0.05,P>0.05)。3.术后输卵管通畅率、妊娠情况比较:两组患者子宫输卵管造影均于术后2个月进行。研究组提示:26例中23例通畅(通畅率88.46%),对照组30例患者中17例通畅(通畅率56.67%),两组比较差异有统 计学意义(P<0.05)。研究组宫内妊娠率(9/26 34.61%)明显高于对照组(2/30 6.67%)(P<0.01)。而其重复宫外孕(4/26 15.38%)低于对照组(9/30 30.00%),差异有统计学意义(P<0.05)。 讨 论1.随着孕酮、HCG定量检测、阴道超声等医疗技术的发展进步及患者医学知识的普及,医生对异位妊娠的治疗从急诊手术转变为早期诊治并尽可能地保留生育功能。随着腹腔镜手术技术的普及,越来越多患者接受其创伤小、恢复快优点。保守性手术治疗异位妊娠日益增多。腹腔镜手术虽能恢复输卵管、卵巢的正常形态和解剖关系,但输卵管开窗取胚后胚囊着床部位的出血,反复多次电凝造成的输卵管疤痕形成机能缺失或障碍,以致重复性异位妊娠及不孕成为困扰医务工作者及患者的难题。我们在临床实践中都可观察到除胚胎活性及病灶周围血运是导致创面渗血外,手术技巧影响创面渗血更是主要因素,出血是医生反复电凝的原因,电凝时间长、热损伤大、输卵管创面及周边组织有挛缩现象,以致输卵管堵塞粘连以及纤毛功能障碍的机会大,导致术后复通率低、宫内妊娠率低、异位妊娠率高等弊端。创面出血少或不出血,避免反复电凝止血是保护输卵管的关键。工作中我们观察到这样一种现象:腹腔镜手术中输卵管纵向切开后用钳夹或吸引器反复抽吸致输卵管切缘及妊娠组织剥离创面渗血多,反复电凝出血面。如果出血量少、减少电凝,那么对输卵管损伤减到最低。我院对于这一问题进行了手术技巧改进。输卵管妊娠腹腔镜保守手术成功的关键在于胚囊着床部位的止血,避免再次手术、切除输卵管。本研究重点解决取胚方式、术中止血和电凝输卵管对正常妊娠影响,总结出改进取胚方案运用在腹腔镜保守手术中:垂体后叶素(6U稀释于20ml生理盐水)5ml注射于患侧输卵管系膜后,单极电钩纵形切开输卵管壁最凸出处长约1-1.5cm。无损伤抓钳提起输卵管壁切口,设生理盐水袋压力为120mmHg,用冲洗管紧贴被切开的输卵管管腔内壁,喷冲使妊娠囊自行完整剥离。使输卵管黏膜破坏小、出血少、增加了患者输卵管无损伤修复的机会。试验组宫内妊娠率明显高于对照组,其重复性异位妊娠率及不孕率明显低于对照组,水压分离取胚治疗取得了很好的效果,因而是一种行之有效的处理方法,避免异位妊娠开窗取胚术中出血多,可保留输卵管完整性,缩短手术时间,保留患者生育能力。合适病例酌情选择可收到满意效果,值得临床应用。输卵管的完整性及其功能非常重要,腹腔镜手术具有切口小、放大组织、创伤轻微、输液天数少、术后并发症少、住院时间短、患者恢复快等优点[2]。异位妊娠手术成功的标志之一是术后能否正常妊娠。单纯行输卵管开窗取胚术者,仅依靠电凝止血,往往存在过度电凝的情况,会导致输卵管创面尤其是黏膜层组织水肿,纤毛坏死,瘢痕形成,造成输卵管的再次堵塞和功能丧失。术后行输卵管碘油造影了解患者输卵管通畅度证明了水压分离效果优于传统方法。同时也有报道还避免了电凝止血热损伤造成卵巢组织的破坏,而使手术侧卵巢储备功能不降低[3]。有文献报道局部注射垂体后叶素后用单极电针切开输卵管效果优于不注射垂体后叶素[4],在应用垂体后叶素的基础上再利用水压分离排出胚胎组织,是保留输卵管的理想方法。本研究结果表明,术中平均出血量研究组明显少于对照组,手术时间研究组明显短于对照组。HCG降至正常水平的时间比对照组无明显不同;研究组持续性异位妊娠率明显低于对照组本研究是对腹腔镜输卵管妊娠保守手术方式改进方案的临床研究,影响再次妊娠因素较多[5],该技术可广泛应用于基层,可为临床开展输卵管妊娠腹腔镜保守治疗及术后输卵管功能的恢复提供新的依据和参考,为需要保留生育功能的妇女保留输卵管的完整性及其功能。1乐杰主编.妇产科学[M]. 第 7 版. 北京:人民卫生出版社,345:04.2王颖,王玉华.腹腔镜诊治输卵管妊娠96例临床分析.山东医药,2008,48(4)111.3 Condous G.Ectopic pregnancy:challenging accepted management strategies[J].Aust NZJ Obstet Gynaecol,2009,49(4):346-351.4刘 英两点注射垂体后叶素在腹腔镜输卵管妊娠开窗术中的止血作用[J].微创医学,2010,5(6):594-596. 5庄雪仪,李玲.输卵管性不孕患者宫、腹腔镜手术后妊娠率影响因素分析.山东医药,2013,53(31):60-62.
【关键词】 足月妊娠,子宫内膜异位症,诊断,剖宫产术,随访。 患者,女性,28岁。因妊娠38周余,待产入院。初次月经17岁,平素月经周期规律,大约28-30天,经期4天,月经量不多,近几年来痛经伴有坠胀感,呈进行性加重,未行系统诊治,疼痛严重时口服止痛药。曾于2006年5月、2009年2月均因计划外怀孕40余天分别行人工流产术、药物流产,正常性生活未避孕6个月怀孕,末次月经2010年7月15日。于2010年9月中旬因头晕恶心呕吐到当地医院就诊,行妇科B超检查示:1.早孕;2.左附件区囊肿。为求进一步诊治,于10月2日到济南军区总医院妇产科就诊,妇科检查:子宫增大如孕2.5月,子宫左后侧触及一囊性包块,大小约7cm*5cm,质软,活动度欠佳,轻微压痛。行妇科B超检查示:宫腔内探及妊娠囊回声,囊大小约77mm*38mm,头臀长39mm。左附件区探及混合性回声光团,范围64mm*41mm,内可见片状强回声,范围23mm*15mm。提示:1.早孕;2.左附件区包块。建议定期复查B超、避免不当运动防止包块蒂扭转。孕期多次检查示:左附件区包块大小无明显变化,胎儿大小符合妊娠周数,胎心胎动好。 入院后积极完善各项必要化验检查后入手术室在连续硬膜外麻醉行子宫下段剖宫产术+盆腔包块切除术。术中抽吸羊水量约800mL,色清。以LOA位助娩一男婴,体重3150g,1分钟、5分钟Apgar评10分。胎盘胎膜娩出完整。探查子宫及双侧附件见:子宫体存在广泛粘连带,触之易出血。子宫后壁近阴道直肠隔及左侧卵巢处分别可见一个大小约4cm*4cm*3cm、4cm*3cm*3cm的紫黑色包块,质软,包膜张力大,予以顿性剥离,送快速病理。快速病理报告示:良性病变待常规病理。灶内可见巧克力样粘稠液体,考虑子宫内膜广泛异位可能性大,遂行子宫内膜异位初级病灶电灼术+盆腔异位病灶切除术+左侧卵巢包块剥除术。术后给予预防感染/促进子宫收缩及对症治疗。术后查CEA值:0.57ug/L,CA12-5值:46.09U/mL。术后病理回报:(左侧附件区包块/盆腔包块)子宫内膜异位症。腹部切口系可吸收线缝合无须拆线,术后5天出院。讨论 具有活性的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫内膜以外部位时称为子宫内膜异位症(EMT),简称内异症。异位内膜可侵犯全身任何部位,如膀胱、肾、肺、乳腺等处但绝大多数位于盆腔内,以卵巢及宫骶韧带最常见,其次为子宫、子宫直肠窝、阴道直肠隔等部位,故有盆腔子宫内膜异位症之称。绝经、切除双侧卵巢后异位内膜可逐渐萎缩吸收;妊娠、使用性激素抑制卵巢功能,可暂时阻止疾病发展,故EMT是激素依赖性疾病。此病在病理上呈良性形态学表现,但具有类似恶性肿瘤的种植、侵蚀及远处转移的能力。持续加重的盆腔粘连、疼痛、不孕是患者的主要临床表现。近年来EMT发病率成明显上升趋势,与社会经济状况呈正相关。流行病学研究认为育龄期是EMT的高发年龄,76%在25-45岁之间,生育少、生育晚的妇女发病率明显高于多生育者。异位子宫内膜来源至今尚未阐明,目前主要学说有:1. 子宫内膜种植学说;2.淋巴及静脉播散学说;3.体腔上皮化生学说;4.诱导学说;5.遗传学说;6.免疫调节学说等。目前普遍认为EMT的治疗方法有:腹腔镜手术是最好的手术方式/抑制卵巢功能是最好的药物治疗方式/妊娠是最好的期待疗法。该患者未表现出不孕、妊娠9月余子宫内膜异位灶无明显变化,此现象比较少见,考虑该病灶对雌孕激素不敏感或有恶变倾向等。因此随访非常必要,考虑母乳喂养暂不给予药物治疗,建议每1月-2月复查1次,停止母乳喂养后再复查CA12-5等,根据情况决定是否口服药物系统治疗。经随访目前患者状态良好无不适。